La scienza è fatta di paradigmi. Quello che ha spiegato fino a oggi la genesi del cancro è legato alla genetica, ma un recente studio, ultimo fra tanti, sposta seriamente la visione sull’epigenetica. Ergo, sui fattori ambientali. Vediamo cosa significa.
La visione predominante è che il cancro nasca da cellule fuori controllo. E che le mutazioni genetiche responsabili della sua genesi siano selezionate secondo il principio evoluzionistico Darwiniano.
Non aveva mai preso corpo l’ipotesi che potesse essere l’impatto ambientale a incidere sull’oncogenesi, nonostante 25 anni fa l’epigenetica rendesse manifesta la certezza che l’espressione genica dipende al 98% dall’ambiente. Perché, in fondo, due gemelli con lo stesso genoma non sviluppano le stesse malattie?
Oggi uno studio, su tutti, mette in serio dubbio la teoria Darwiniana.
Citiamo le parole dello scienziato Mike Stratton, dopo che il suo team non è riuscito a trovare firme mutazionali specifiche per il carcinoma squamocellulare endemico dell’esofago: “abbiamo trovato prove che le sostanze chimiche potrebbero essere in grado di agire in modi diversi dal causare direttamente mutazioni per aumentare le possibilità di una persona di sviluppare il cancro. Dovremo ripensare le nostre idee sul modo in cui si sviluppano alcuni tumori. È una lezione cruciale ”.
Ebbene, lo studio pubblicato sulla rivista Plos Biology, che vede come primo firmatario Sui Huang dell’Istituto statunitense per la Biologia dei Sistemi (Isb), estende la prospettiva a quel mondo che chiamiamo epigenetica, ai fattori ambientali.
“Accettare l’idea che l’origine del cancro vada oltre il regno delle mutazioni genetiche aprirà nuove prospettive sul trattamento e la prevenzione”, dicono gli autori della ricerca.
“Ciò rafforzerà le politiche di sanità pubblica volte a prevenire l’esposizione a fattori ambientali che possono promuovere il cancro come additivi alimentari, plastiche e molte altre sostanze tossiche che alterano l’equilibrio dei tessuti dell’organismo”.
La domanda che ci poniamo è “in che percentuale la genesi del cancro è ambientale, ovvero epigenetica”? Per rispondere, dobbiamo fare un piccolo ripasso del vecchio paradigma, quello Darwiniano.
Cosa diceva Darwin? Perché l’interpretazione dell’oncogenesi è ancora legata a lui?
La teoria che fino a oggi è stata dominante, è quella che postula mutazioni a livello cellulare, portate avanti dalla selezione darwiniana. Si chiama evoluzione darwiniana somatica delle cellule mutate (SMT).
Cosa diceva Darwin nella sua teoria evoluzionistica? Che gli individui con caratteristiche più adatte all’ambiente hanno maggiore possibilità di sopravvivere e che vengono naturalmente selezionati.
Cosa dice invece il paradigma di Lamarck, che corrisponde alla teoria epigenetica? Che sono gli organismi a adattarsi in relazioni ai fattori ambientali.
Per Lamarck le giraffe avevano allungato a poco a poco il loro collo, trasmettendo alle future generazioni questa modifica epigenetica, per Darwin la selezione naturale aveva favorito le giraffe con il collo più lungo. Trasferiamo ora questi paradigmi sul cancro.
Secondo il paradigma dominante, le cellule portatrici di mutazioni si espandono per selezione naturale. La mutazione genetica produce il fenotipo più adatto. Ma come mai, si interrogano gli scienziati dello studio, “molti tumori non presentano mutazioni genetiche considerate dannose? E allo stesso tempo mutazioni identificate come cancerogene possono manifestarsi in tessuti sani”?
La SMT presenta tantissime falle.
Dalla genetica all’epigenetica: un gene può produrre tantissimi fenotipi
Lo schema convenzionale segue la logica “un gene, un tratto”. Ma, dicono gli scienziati dello studio, “non esiste una semplice corrispondenza fra genotipo e fenotipo (ovvero fra la caratteristica ereditaria e come essa si esprime di volta in volta. “I geni codificano direttamente per proteine, non fenotipi e non agiscono da soli”. Le cellule differiscono fra loro non per genoma, ma per espressione genica. E questo è un aspetto che non può essere ignorato per chi vuole spiegare davvero la genesi del cancro.
‘L’immensa diversità di meccanismi, tutti accidentali, che possono convergere nella produzione del fenotipo canceroso con un aiuto minimo da parte della selezione darwiniana, è forse la manifestazione più prosaica ma profonda degli attrattori del cancro come strutture latenti in regioni oscure del vasto spazio di stato dei modelli di attivazione genica”.
Lo studio confuta anche il paradigma secondo cui il tumore origina in una singola cellula, “iniziatrice” o “fondatrice”, specificando che il cancro è una anomalia dell’organizzazione tissutale e portando studi a sostegno di questa visione. Per dirla in parole semplici, il cancro è uno “sviluppo andato storto”: ma l’idea che l’insieme costituito da matrice extracellulare, cellule mesenchimali e cellule immunitarie (TME) svolga un ruolo nella carcinogenesi è stata accettata dalla comunità oncologica solo negli anni 90, come facilitatore, non come elemento fondante. Nonostante le prove sperimentali che indicavano il ruolo potente dello stroma nella carcinogenesi, che coinvolge angiogenesi, infiammazione, soppressione immunitaria.
Cancro e genetica: abbiamo scordato il prefisso “epi”
In questo studio, entra di prepotenza l’epigenetica. Ovvero, l’impatto ambientale che modifica l’espressione genica. “Il cancro non può essere spiegato da una causa genetica esplicita nel senso tradizionale di “un gene X per quel fenotipo Y” difettoso, come è facilmente ottenibile per le malattie mendeliane. Invece, dobbiamo considerare l’azione collettiva dei geni, che ora possiamo formalizzare con il paesaggio epigenetico, così come le dinamiche della popolazione cellulare e il contesto tissutale”.
Gli scienziati citano chiaramente le cause, con parole precise: ipossia (mancanza di ossigeno), infiammazione, stress, “tutti fattori noti per causare instabilità genomica ed epigenomica con conseguenti alterazioni genetiche, ulteriormente promosse dall’assenza di sistemi di riparazione del DNA ottimizzati”.
Pensiamo a fattori come la “disregolazione degli RNA non codificanti, lo splicing di RNA, la funzione alterata di regolatori epigenetici ad azione ampia e modificatori della cromatina” (il compattamento del DNA avvolto intorno agli istoni).
Sono tutte parole citate dallo studio. E sono pura epigenetica.
La spiegazione ci viene data platealmente: “la risposta di riparazione del DNA innescata dalle instabilità genomiche produce configurazioni di DNA non fisiologiche (punti di rottura, forcelle di replicazione bloccate, ibridi RNA-DNA, DNA a doppio e singolo filamento, ecc.) che fuoriescono nel citoplasma, che a sua volta, scambiato per invasione virale, attiva risposte di stress e infiammatorie attraverso le vie NFkB e STING/interferone, influenzando così il microambiente della cellula. Questo ci porta ai processi a livello tissutale”.
Si sta piano piano passando, anche per quanto concerne il cancro, da una spiegazione di matrice genetica a una epigenetica.
Perché gran parte degli scienziati non contempla un’estensione di vedute sulla carcinogenesi?
Questa è una bella domanda. Il paradigma della SMT fa acqua da tutte le parti. Ormai è evidente che “il cancro non è una malattia dei geni, ma della regolazione genica”. Quanto possono pesare interferenti endocrini, sostanze chimiche, stress psichico, dolore?
“Se consideriamo il tumore come un ecosistema in evoluzione, dobbiamo anche abbracciare i principi evolutivi/ecologici emersi negli ultimi decenni e che mettono in discussione il predominio del semplice schema di “selezione naturale” del neodarwinismo” sostiene ancora lo studio.
Vediamo nella oncologia di precisione il tentativo di colpire una mutazione per sradicare un tumore ma, come specificano i ricercatori, “un tumore contiene migliaia di cloni cellulari geneticamente distinti, apparentemente indipendenti, dando origine a un’eterogeneità genetica intra-tumorale che è stata uno shock per il mondo dell’oncologia di precisione”.
Come aggiungono i firmatari dello studio, “anche se un clone sembra espandersi più velocemente e dominare il tumore, ci sono poche prove che un fenotipo tumorale complesso sia scolpito dalla selezione naturale per specifiche mutazioni oncogeniche che producono detti “tratti adattivi” come postula il neo-darwinismo”.
L’immensità dei meccanismi che convergono nel determinare il fenotipo canceroso spalanca le porte all’epigenetica.
Nell’interpretazione moderna del panorama epigenetico, il cancro è quindi una caratteristica incorporata ma normalmente non realizzata, come esemplificato dagli attrattori inutilizzati. Poiché, in condizioni fisiologiche, questi attrattori sono inoccupati, non sono esposti come fenotipi e quindi, non sono “visti” dalla selezione naturale.
Cancro e (epi)genetica. Serve una medicina personalizzata
Come da sempre sosteniamo, non possono esistere approcci universali alla diagnosi e alla cura. Ogni essere umano è fatto, certo, di caratteristiche ereditarie, ma centinaia di migliaia di studi da 25 anni a questa parte ci dimostrano che esse si esprimono sotto influenza diretta e preponderante dell’ambiente. Ovvero di come mangiamo, come pensiamo, come viviamo, che tipo di aria respiriamo, che tipo di stress subiamo quotidianamente.
La clinica del test SDrive ci rivela chiaramente la possibilità di individuare i fattori di squilibrio e di procedere a una riprogrammazione epigenetica. Il DNA non è il nostro destino. E’ un alfabeto con cui possono essere scritti libri diversi, dipende da migliaia di fattori.
Citiamo nuovamente le parole dei ricercatori: “l’ingresso “accidentale” negli attrattori del cancro non dipende da una mutazione specifica; invece, tutti i tipi di fattori di stress non genetici che producono particolari modelli di espressione genica instabili e non fisiologici, amplificati da fluttuazioni stocastiche dei trascrittomi, possono innescare l’uscita dagli attrattori di tipo cellulare normale e l’ingresso in un attrattore del cancro vicino”.
Una sorta di sliding doors che ci mantiene nel contesto della salute o della malattia, a seconda dei fattori di interferenza che agiscono sull’espressione genica determinando questo o quel fenotipo.
La parola trascrittoma significa del resto “espressione dei geni negli RNA messaggeri di un organismo o di un organo, tessuto, cellula, a un dato stadio di sviluppo o sotto particolari condizioni ambientali”.
In sintesi, quello che l’RNA trascrive è profondamente influenzato –per oltre il 90%- da fattori ambientali. Ecco perché la via di spiegazione del cancro non può essere solo genetica.